Nota cuf 85 AIFA


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NOTE CUF AIFA 2009/2010 (note sulla prescrizione dei farmaci): Nota Cuf n. 85
Inibitori dell’acetilcolinesterasi • donepezil • galantamina • rivastigmina Antagonisti del recettore per il glutammato • memantina La prescrizione a carico del SSN, su diagnosi e piano terapeutico delle Unità di Valutazione Alzheimer (UVA), individuate dalle Regioni e dalle Province Autonome di Trento e Bolzano, è limitata a: — pazienti con malattia di Alzheimer di grado lieve, con MMSE tra 21 e 26 · donepezil, rivastigmina, galantamina di grado moderato, con MMSE tra 10 e 20 · donepezil, rivastigmina, galantamina, memantina Alle UVA è affidato il compito di effettuare o, eventualmente, confermare una diagnosi precedente e di stabilire il grado di severità in accordo alla scala MMSE. Il piano terapeutico deve essere formulato sulla base della diagnosi iniziale di probabile demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato. La risposta clinica dovrà essere monitorata ad intervalli regolari dall’inizio della terapia: — a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l’aggiustamento del piano terapeutico — a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità: la rimborsabilità del trattamento oltre i 3 mesi deve basarsi sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato tramite MMSE ed esame clinico — ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità
LE ALTRE NOTE C.U.F. SULLA PRESCRIZIONE Prontuario Farmaci con monografia in ordine alfabetico

DESCRIZIONE COMPLETA DELLA NOTA:

Background
La demenza, una delle principali cause di disabilità e di disagio sociale per il mondo occidentale, rappresenta una priorità assistenziale la cui rilevanza, soprattutto in termini di costi sociali, è destinata ad aumentare nei prossimi anni a causa del progressivo invecchiamento della popolazione associato anche all’aumento dell’aspettativa di vita. Stime di prevalenza indicano che, rispetto al 2001, nei paesi dell’Europa occidentale ci si dovrà aspettare un incremento del 43% del numero di persone affette da demenza entro il 2020, e del 100% entro il 2040. Considerando la malattia di Alzheimer (DA) la più frequente tra le cause di demenza (43%-64%), il numero stimato di pazienti nella popolazione italiana ultrasessantacinquenne del 2001 è di 492.000 (range 357.000-627.000), con una prevalenza del 3,5% (IC 95% 2,5-4,5), mentre la sua incidenza è di 23,8 per 1000 anni/persona (IC 95% 17,3-31,7). Gli inibitori reversibili delle acetilcolinesterasi (IACh) sono gli unici farmaci approvati in Italia per il trattamento della DA. Attualmente le molecole presenti in commercio sono donepezil, rivastigmina e galantamina, con indicazione registrata nella DA di grado lieve-moderato. La premessa su cui si è basata l’introduzione in commercio di questi farmaci era la dimostrazione di una loro efficacia nel ritardare il declino cognitivo e funzionale associato alla DA, a fronte di un buon profilo di tollerabilità. Tali premesse sembrano però non essere confermate dai risultati di recenti revisioni sistematiche e di uno studio controllato di ampie dimensioni. . Da questi studi risultano di dubbia rilevanza clinica i benefici statisticamente significativi emersi utilizzando sia strumenti di valutazione globale sia scale cognitive.

Evidenze disponibili
Donepezil, rivastigmina e galantamina sono stati confrontati con il placebo in numerosi studi randomizzati controllati (RCT), inclusi in varie revisioni sistematiche. Non vi sono RCT che confrontino le diverse molecole di IACh tra loro.

Recenti revisioni sistematiche hanno sintetizzato i risultati degli RCT che hanno confrontato donepezil e placebo. Rispetto al placebo il donepezil somministrato al dosaggio di 5 o 10 mg/die per periodi che vanno da 3 a 12 mesi produce un miglioramento cognitivo statisticamente significativo. Utilizzando il Mini Mental State Examination (MMSE, punteggio massimo 30 punti) la differenza osservata è di 1,8 punti a favore del donepezil (10 mg/die per 52 settimane), mentre utilizzando la sezione cognitiva della scala a 70 punti Alzheimer Disease Assessment Scale (ADAS-Cog) si osserva un miglioramento di 2,0 e 3,1 punti (rispettivamente con 5 e 10 mg/die per 24 settimane). Il quadro clinico globale valutato mediante la scala a 7 punti Clinician’s Interview Based Impression of Change (CIBIC plus) migliora di circa 0,5 punti. Gli effetti avversi più frequenti associati all’uso del donepezil sono di tipo colinergico: diarrea (Absolute Risk Increase rispetto al placebo, ARI = 12%) e nausea (ARI = 5%). L’interruzione della terapia a causa di effetti avversi è significativamente maggiore tra i trattati con donepezil rispetto a quelli con placebo (ARI = 6%)(6), mentre la frequenza di eventi avversi gravi non differisce significativamente.

Lo studio AD 2000, finanziato dal servizio sanitario britannico, merita una considerazione particolare in quanto ha il follow-up più lungo mai realizzato su pazienti affetti da AD in trattamento con IACh (3 anni), ed è uno dei pochi RCT pubblicati ad avere considerato come outcome primario il rischio di istituzionalizzazione che d’altra parte non necessariamente rappresenta un buon outcome nella malattia di Alzheimer e nelle demenze in genere. Dei 565 pazienti affetti da AD di grado lieve-moderato, 282 sono stati assegnati a trattamento con donepezil e 283 a placebo; 292 pazienti sono stati seguiti per 60 settimane e 111 fino a 114 settimane. I risultati mostrano che il rischio di istituzionalizzazione dei pazienti sottoposti a trattamento con donepezil non differisce significativamente da quello dei pazienti del gruppo placebo (rischio relativo 0,97; IC 95% 0,72- 1,30 p = 0,80). Anche combinando il rischio di istituzionalizzazione e di progressione della disabilità non sono state osservate differenze significative tra donepezil e placebo (rischio relativo 0,96; IC 95% 0,74-1,24 p = 0,70). Anche per gli altri outcome considerati dallo studio (sintomi comportamentali, psicopatologia dei caregiver, costi assistenziali, tempo non retribuito impiegato dai caregiver per l’assistenza al malato, eventi avversi o decessi, dosi diverse di donepezil) non sono state osservate differenze statisticamente significative rispetto al placebo. I pazienti in trattamento con donepezil hanno mostrato nelle prime 12 settimane un miglioramento medio di 0,9 punti del MMSE e di 1 punto della scala funzionale Bristol Activities of Daily Living (BADLS). Successivamente, entrambi i gruppi (donepezil e placebo) hanno mostrato un ritmo analogo di peggioramento nel tempo. Durante lo studio, 167 pazienti hanno sospeso in cieco il trattamento con donepezil senza mostrare particolari problemi dopo l’interruzione. Gli autori dello studio hanno inoltre effettuato una valutazione economica mostrando che, nell’ambito del servizio sanitario britannico, la terapia con donepezil non produce sostanziali riduzioni dei costi assistenziali per i pazienti con DA. In sostanza lo studio ha confermato i risultati dei precedenti RCT sugli IACh, dimostrando che l’uso di donepezil produce un miglioramento dei punteggi nelle scale cognitive e funzionali, ma ha messo in dubbio la rilevanza clinica di questi outcome e la costo-efficacia del farmaco. La pubblicazione dello studio ha innescato un dibattito sulla utilità clinica del donepezil (e quindi anche degli altri IACh, vista l’assenza di provate differenze in termini di efficacia tra molecole diverse) nella terapia della DA. Numerose sono state le critiche su aspetti metodologici relativi al disegno e alla conduzione di questa indagine. In particolare è stato sottolineato che la ridotta numerosità di reclutamento rispetto a quanto programmato (565 pazienti invece di 3000), pur permettendo di raggiungere la potenza necessaria per dimostrare o confutare le ipotesi legate agli outcome primari, ha portato a stime con intervalli di confidenza relativamente ampi (compatibili con circa 30% di riduzione e 30% di aumento del rischio associato alla terapia con donepezil). Secondo alcuni autori inoltre, i ripetuti periodi di washout al termine delle varie fasi dello studio potrebbero avere provocato una perdita dei benefici ottenuti mediante terapia con donepezil. Una revisione sistematica Cochrane14 aggiornata al 2003 ha analizzato i risultati di 8 RCT (pubblicati e non) sulla rivastigmina. Rispetto al placebo, il farmaco somministrato a dosi di 6-12 mg/die produce, al termine di un follow-up di 26 settimane, un miglioramento cognitivo quantificabile in 2,1 punti alla ADAS-Cog e un miglioramento funzionale pari a 2,2 punti della Progressive Disability Scale (PDS) nell’attività della vita quotidiana. Nausea (ARI = 17%) e vomito (ARI = 14%) sono gli effetti avversi più comunemente associati alla terapia, e causano il 9% in più di sospensioni del trattamento rispetto al placebo.

Per quanto riguarda la galantamina una revisione sistematica che ha incluso 8 trial, di cui 6 pubblicati, mostra un miglioramento cognitivo (testato mediante la scala ADAS-Cog) e globale (scale CIBIC plus o CGIC) rispetto al placebo a dosi comprese tra 16 e 36 mg/die in soggetti con DA di grado lieve-moderato. L’effetto sulla sfera cognitiva sembra aumentare con la durata del trattamento, che tuttavia negli studi considerati non supera i 6 mesi. Fino al 20% dei pazienti trattati con galantamina presenta effetti avversi di tipo colinergico, che causano più frequentemente del placebo sospensioni della terapia (ARI = 14%).

Le metanalisi sugli IACh
Due metanalisi, pubblicate nel 2004 e nel 2005, hanno analizzato in maniera cumulativa i risultati di RCT di confronto tra i vari IACh in commercio e il placebo. Sostanzialmente le conclusioni dei due lavori sono simili: nei pazienti con DA il trattamento con IACh produce benefici statisticamente significativi sia utilizzando strumenti di valutazione globale (scala CIBIC plus o la scala GCI), sia quando si utilizzano scale cognitive (ad es. la ADAS-Cog). L’effetto terapeutico sul quadro clinico globale degli IACh rispetto al placebo è del 9% (IC 95% 6-12), corrispondente a un Number Needed to Treat (NNT) di 12 (IC 95% 9-16). Ciò significa che per ottenere un miglioramento clinico globale di qualsiasi entità in un nuovo paziente è necessario trattare 12 pazienti con IACh. L’analisi dei dati di sicurezza, cioè il calcolo del Number Needed to Harm (NNH), porta a stime analoghe: ogni 12 pazienti trattati con IACh (IC 95% 10-18) si avrà un nuovo paziente con effetti avversi. Per quanto concerne la sicurezza degli IACh considerati globalmente, la proporzione dei pazienti trattati che interrompe la terapia è maggiore che nel gruppo placebo (ARI = 8%), particolarmente a causa di effetti avversi (ARI = 7%). L’apparente “pareggio” tra benefici e rischi, in termini di NNT e NNH, va interpretato considerando l’importanza di un potenziale guadagno in termini di deterioramento clinico in un paziente affetto da DA a fronte della comparsa di effetti avversi che, pur potendo portare in molti casi a una sospensione del trattamento, sono reversibili e non gravi. L’entità del miglioramento clinico globale è tuttavia modesta, e la sua ricaduta su esiti assistenziali rilevanti, quali il carico assistenziale per i caregiver o un ritardo nella istituzionalizzazione del paziente, resta ancora da chiarire. La revisione di Kaduszkiewicz et al. include una valutazione accurata della qualità metodologica dei singoli RCT dalla quale emergono problemi sostanziali riguardanti il disegno degli studi e l’analisi dei dati. Scelte metodologiche inappropriate potrebbero aver introdotto dei bias che hanno particolarmente enfatizzato i benefici associati all’uso degli IACh. La presenza di carenze metodologiche e di modesti vantaggi clinici fa concludere gli autori che “le basi scientifiche per raccomandare gli IACh nel trattamento della DA sono discutibili”.

Implicazioni cliniche dei recenti risultati
Tra i pazienti affetti da DA la percentuale attesa di responder alla terapia con IACh, intesi come individui che mostrano un qualsiasi miglioramento accertabile mediante una scala clinica globale, è circa del 10%. Poiché non vi è modo di individuare in anticipo i pazienti che risponderanno alla terapia, una possibile strategia prescrittiva – adottata dall’Agenzia Italiana del Farmaco e da altre istituzioni estere, come il britannico National Institute for Clinical Excellence (NICE) – consiste nel decidere la prosecuzione del trattamento sulla base della risposta clinica a 3 mesi: solo i pazienti che dopo 3 mesi di trattamento non peggiorano o mostrano un miglioramento del punteggio MMSE rispetto alla baseline saranno candidabili a continuare la terapia con IACh. I risultati dello studio osservazionale CRONOS mostrano, infatti, che la presenza di una risposta al trattamento dopo 3 mesi aumenta significativamente la probabilità di mantenere un miglioramento cognitivo anche 9 mesi dopo l’inizio della terapia (OR = 20,6; IC 95% 17,2–24,6). Poiché tuttavia si è visto che i miglioramenti cognitivi associati al trattamento con IACh sono di modesta entità, dovendosi basare sulla risposta individuale di singoli pazienti è opportuno chiedersi se il MMSE, unitamente a una valutazione clinica informale e soggettiva, sia un criterio appropriato per decidere la prosecuzione del trattamento con IACh, considerando che:
• nessuno dei trial sugli IACh nella DA ha utilizzato il punteggio MMSE come outcome cognitivo primario, che nella maggioranza degli studi è rappresentato dalla scala ADASCog; il MMSE infatti non è ritenuto, dalla maggior parte degli autori, uno strumento adeguato a misurare l’efficacia degli IACh;
• analizzando gli studi in cui il MMSE è stato utilizzato come test cognitivo nella DA risulta che il deterioramento atteso annualmente in pazienti non trattati è di circa 3,3 punti (IC 95% 2,9-3,7), e che le differenze osservate tra effetto dei farmaci e placebo (0,68-1,36 punti) sono minori dell’errore medio di stima del MMSE (2,8 punti);
• i risultati di recenti RCT mostrano, confermando precedenti osservazioni, che il miglioramento osservato al MMSE durante i primi 3-6 mesi di terapia con donepezil non è predittivo della risposta a lungo termine.
Pur senza togliere importanza alla scelta di strumenti idonei a monitorare lo stato cognitivo e funzionale, l’aspetto sostanziale da considerare quando si interpretano i risultati degli studi sugli IACh nella DA è tuttavia un altro, e riguarda la rilevanza clinica delle differenze osservate. Tutti gli RCT pubblicati, eccetto pochi tra cui lo studio AD 2000, hanno considerato come outcome primario una variazione del punteggio di scale cliniche che consentono quantificazioni formali di deterioramento cognitivo, globale o funzionale. Questa scelta nasce dal fatto che, per ottenere l’approvazione di un farmaco come agente antidemenza, la Food and Drug Administration americana richiede la dimostrazione di una differenza significativa rispetto al placebo, utilizzando una delle suddette scale. Come già accennato in precedenza, non è tuttavia chiaro se ai miglioramenti rilevati mediante questi outcome surrogati corrisponda un beneficio anche su misure di esito più rilevanti per i pazienti con DA.
La valutazione critica delle prove di efficacia che hanno promosso gli IACh all’attuale ruolo nella terapia della DA insieme con le più recenti revisioni sistematiche e studi clinici portano a dover tenere conto che:
• rispetto al placebo, nei pazienti affetti da DA, la terapia con IACh produce benefici cognitivi e funzionali di modesta entità;
• questi benefici non hanno ricadute su esiti clinicamente e socialmente più rilevanti, come il rischio di istituzionalizzazione, la progressione della disabilità e il carico assistenziale per i caregiver;
• la percezione di efficacia che ha portato alla registrazione e alla rimborsabilità di queste molecole è nata dalle conclusioni positive di singoli RCT i cui risultati potrebbero essere stati distorti a favore degli IACh in conseguenza di discutibili scelte metodologiche riguardanti il disegno dello studio e l’analisi dei dati.

Particolari avvertenze
La risposta clinica dovrà essere monitorata ad intervalli regolari :

a 1 mese, per la valutazione degli effetti collaterali e per l’aggiustamento del piano terapeutico;

a 3 mesi, per una prima valutazione della risposta e per il monitoraggio della tollerabilità; la decisione sulla eventuale prosecuzione del trattamento oltre i tre mesi dovrà essere basata sul non peggioramento dello stato cognitivo del paziente valutato mediante MMSE e l’esame clinico; l’andamento clinico nei primi mesi di terapia è fortemente indicativo dell’andamento a più lungo termine; nell’ambito del progetto Cronos il 55% dei pazienti rispondenti a 3 mesi (intesi come coloro che hanno avuto una variazione del MMSE di almeno 2 punti) mantengono poi la risposta a 9 mesi, mentre solo il 6% dei pazienti non rispondenti a 3 mesi presenta successivamente una risposta a 9 mesi;

ripetuta ogni 6 mesi per successive valutazioni della risposta e della tollerabilità.
In aggiunta a ciò è opportuno ricordare che il trattamento deve essere interrotto nel caso di scarsa tollerabilità o scarsa compliance e in tutti i casi in cui, secondo il giudizio dell’unità valutativa, il beneficio clinico sia insufficiente per giustificare una continuazione della terapia. Il trattamento deve essere, comunque, interrotto quando il punteggio MMSE abbia raggiunto un valore uguale o inferiore a 10.

Le Unità di Valutazione Alzheimer dovranno garantire:
1 la capacità di valutare il paziente con disturbi cognitivo-comportamentali seguendo un percorso diagnostico strutturato;
2 la capacità di mantenere un contatto ed una interazione costante con il medico di Medicina Generale in modo da assicurare la continuità dell’assistenza sanitaria al paziente.

Criteri NINCDS-ADRDA per la diagnosi di probabile demenza di Alzheimer

a) Criteri che devono essere presenti contemporaneamente:
3 demenza stabilita dall’esame clinico e documentata da test oggettivi (ad es. MMSE) e confermata dalla somministrazione di test neuropsicologici;
4 deficit in due o più funzioni cognitive;
5 progressivo deterioramento della memoria e di almeno un’altra funzione cognitiva;
6 nessun disturbo della coscienza;
7 comparsa tra i 40 e i 90 anni;
8 assenza di altre patologie del SNC o malattie sistemiche che possano causare demenza.
b) Criteri a supporto della diagnosi:
9 progressivo deterioramento di specifiche funzioni cognitive quali linguaggio (afasia), capacità motoria (aprassia) e percezione (agnosia);
10 riduzione della indipendenza nello svolgimento delle attività quotidiane;
11 storia familiare di disturbi simili;
12 eventuale quadro di neuroimaging (ad es. atrofia cerebrale).

Bibliografia
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3. Courtney C, Farrell D, Gray R, et al.; AD2000 Collaborative Group. Long-term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer’s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004;363:2105-15.
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11. Whitehead A, Perdomo C, Pratt RD, Birks J, Wilcock GK, Evans JG. Donepezil for the symptomatic treatment of patients with mild to moderate Alzheimer’s disease: a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Int J Geriatr Psychiatry 2004;19:624-33.